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癌症之王“饿肚子”的时候,送来“外卖”的居然是神经细胞?
      发布时间:2020-11-03 23:12      作者:admin      点击:

  来源:药明康德

  胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一切实体瘤中,致物化率最高的癌症类型之一,这也让它得到了“癌症之王”的称号。胰腺癌致物化率高的因为有许众,其中一个因为是胰腺癌细胞能够促进肿瘤周围形成致密的基质结构,让它们窒碍药物的排泄。然而,这栽肿瘤的滋长同时会强制周围的血管,导致血流挑供的营养物质的缺失,其中包括一栽叫丝氨酸(serine)的氨基酸是蛋白相符成的主要材料,有了它肿瘤细胞才能不息添殖。那么,胰腺癌细胞是如何解决“饿肚子”的题目呢?

  今日发外在顶尖科学杂志《细胞》上的一项钻研发现,“饿肚子”的胰腺癌细胞会吸引神经细胞的轴突向肿瘤内部滋长,而且,这些轴突会排泄丝氨酸,为“饿肚子”的胰腺癌细胞送来“外卖”,恢复它们的滋长。

  许众胰腺癌患者的一个常见症状是神经痛,主要的神经痛让他们甚至必要手术来缓解疼痛。以去的钻研也表现,大无数胰腺导管腺癌受到外周神经的支配,而且神经支配与患者的预后不良有关。这意味着神经支配能够首到声援肿瘤滋长的作用。

  胰腺癌的另一个主要特征是很强的“找食”能力,在营养匮乏的情况下,癌细胞能够转折自己的代谢通路,行使自噬作用(消化细胞自己的细胞器和蛋白),以及基质成纤维细胞和巨噬细胞开释的代谢物已足自己的代谢需求。而神经细胞能够排泄氨基酸行为神经递质,包括甘氨酸(glycine)和丝氨酸。这让神经元成为向肿瘤输送养分的理想通道。由于支配肿瘤的轴突固然处于营养匮乏的肿瘤微环境中,但是伸出轴突的神经元细胞体却位于血管周围营养雄厚的环境中,能够经历轴突向肿瘤递送营养。那么,“饿肚子”的肿瘤细胞是如何吸引神经支配肿瘤,送来“外卖”的呢?

这项钻研的图片概要这项钻研的图片概要

  钻研人员发现,胰腺癌细胞在匮乏丝氨酸的情况下,会转折mRNA转译生成蛋白的过程。mRNA是请示蛋白相符成的信使,细胞中的核糖体经历浏览它们携带暗号子(codons),行使与暗号子对答的氨基酸相符成众肽链。与丝氨酸对答的有6个暗号子,而在丝氨酸匮乏的情况下,胰腺癌细胞会降矮其中两个暗号子(TCC和TCT)的转译程度。这让胰腺癌细胞能够降矮一些必要丝氨酸的蛋白的相符成,但是同时保证其它答激蛋白的生产,其中包括神经滋长因子(NGF)。NGF的一个特点是编码它的mRNA中TCC和TCT暗号子很少。

  NGF的一个主要功能就是促进神经滋长,胰腺癌细胞经历排泄NGF,能够促进神经向肿瘤深处滋长,为细胞带来必需的丝氨酸。

  “吾们的钻研进一步表清新胰腺癌惊人的代谢适宜性,这是它们这样致命的主要因为之一。“钻研的通讯作者,纽约大学朗格尼医学中央(NYU Langone Health)的Alec Kimmelman博士说,“行使神经将血流中获得的营养转送到营养匮乏的胰腺癌肿瘤微环境中是一栽令人惊叹的适宜性逆答,它能够带来作梗这一过程的治疗手段。”

Alec Kimmelman博士(图片来源:纽约大学朗格尼医学中央官网)Alec Kimmelman博士(图片来源:纽约大学朗格尼医学中央官网)

  在这篇论文中,钻研人员也已经在追求湮没疗法方面做出了竭力。他们发现用不含丝氨酸的食物喂养携带胰腺癌肿瘤的幼鼠能够将肿瘤的滋长速度降矮50%。为了阻断轴突滋长进入肿瘤,钻研人员行使了一款已经获得FDA准许的抗癌药物,它就是拜耳(Bayer)公司和Loxo Oncology说相符开发的“不限癌栽”疗法Vitrakvi(larotrectinib)。Vitrakvi是一款靶向按捺NGF的受体Trk活性的精准疗法,经历按捺NGF的信号传导,它能够按捺神经向肿瘤内部滋长。

  这款新药与不含丝氨酸的饮食联用,能够将幼鼠中肿瘤滋长的速度再降矮50%。这一效果也外明神经的滋长实在能够声援胰腺癌细胞在匮乏丝氨酸的环境中滋长。

  “40%的胰腺癌患者携带的肿瘤无法生成丝氨酸,由于Trk按捺剂已经获得FDA准许治疗某些癌症,它们能够与矮丝氨酸饮食联用,为授与过手术治疗的患者挑供益处。”这项钻研的第一作者,Kimmelman实验室的博士后Robert Banh博士说,“吾们必要进走临床试验来确认这一策略能否降矮肿瘤复发。”

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